Perturbation non invasive du sang

Biologie des communications volume 6, Numéro d'article : 806 (2023) Citer cet article

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Le singe ouistiti commun (Callithrix jacchus) est une espèce de plus en plus importante dans les neurosciences en raison de sa petite taille, de sa facilité de manipulation, de sa reproduction rapide et de ses caractéristiques cérébrales fonctionnelles et structurelles communes avec les primates de l'Ancien Monde. Avec l’attention croissante accordée à la modélisation des maladies du cerveau humain chez les ouistitis, comprendre comment administrer des agents thérapeutiques ou neurotropes au cerveau du ouistiti de manière non invasive revêt une grande importance préclinique. Chez d'autres espèces, y compris les humains, les ultrasons transcrâniens focalisés (tFUS) assistés par des microbulles injectées par voie intraveineuse se sont révélés être une méthode transitoire, fiable et sûre pour perturber la barrière hémato-encéphalique (BBB), permettant le passage focal d'agents thérapeutiques qui ne le font pas. autrement, ils ne traverseraient pas facilement les jonctions endothéliales serrées de la BHE. La lacune critique que nous comblons ici est de documenter les paramètres permettant de perturber le BBB de manière fiable et sûre chez les ouistitis utilisant le tFUS. En intégrant nos atlas cérébraux de ouistitis et l'utilisation d'un système de ciblage stéréotaxique spécifique à ouistiti, nous menons une série d'expériences systématiques de sonication transcrânienne chez neuf ouistitis. Nous démontrons les effets de la fréquence centrale, de la pression acoustique, de la période d'éclatement et de la durée, établissons une dose minimale de microbulles, estimons le temps de dégagement des microbulles et estimons la durée pendant laquelle la BBB reste ouverte au passage. Une perturbation réussie de la BHE est rapportée in vivo avec des agents de contraste basés sur l'IRM, ainsi qu'une coloration au bleu Evans évaluée ex vivo. L'histologie (coloration à l'hématoxyline et à l'éosine) et l'immunohistochimie indiquent que la BHE peut être ouverte de manière sûre et fiable avec les paramètres dérivés de ces expériences. La série d’expériences présentées ici établit des méthodes permettant de perturber la BHE de manière sûre, reproductible et focalisée à l’aide de tFUS chez le ouistiti commun, qui peuvent servir de base à l’administration non invasive d’agents thérapeutiques ou neurotropes.

L'objectif de ce manuscrit est d'établir des paramètres permettant de perturber en toute sécurité la barrière hémato-encéphalique (BBB) ​​chez le ouistiti commun (Callithrix jacchus), une espèce de plus en plus importante dans les neurosciences. La BBB régule la perméabilité des molécules au parenchyme cérébral, constitué d'endothélium capillaire qui empêche les molécules d'un poids d'environ 400 Da d'y pénétrer1. Chez d'autres espèces modèles précliniques (par exemple, rats, souris, macaques, lapins, porcs), les ultrasons transcrâniens focalisés (tFUS) sont devenus un moyen fiable pour contourner les injections intracérébrales invasives et permettre l'administration d'agents en perturbant de manière transitoire la BBB2,3,4, 5,6,7,8,9. L'intérêt de l'application du tFUS pour perturber de manière non invasive et locale la BHE dans le modèle du ouistiti est potentiellement énorme : par exemple, en tirant parti du court intervalle entre les naissances et de la durée de vie relativement courte du ouistiti, le tFUS peut être utilisé comme méthode longitudinale et non invasive de neuromodulation10, le traçage neuronal11,12, ou même l'administration focale de médicaments13 pour un modèle de maladie tout au long de la vie. Avec un cortex lissencéphalique et une architecture corticale plus semblable à celle des humains qu'à celle des rongeurs14,15,16,17, les ouistitis sont idéaux pour le tFUS, permettant un ciblage simplifié à travers le cortex par rapport aux cerveaux hautement repliés d'autres espèces de primates.

La lacune critique abordée ici est de documenter la capacité d’ouvrir de manière fiable et non invasive la BBB chez le ouistiti en utilisant le tFUS aidé par la cavitation par microbulles. Les microbulles sont des micelles microscopiques (~ 1 à 10 μm) remplies de gaz qui peuvent être injectées systémiquement juste avant la stimulation ultrasonique18. À des pressions acoustiques plus faibles, les microbulles oscillent (cavitation stable) et lorsqu'elles sont exposées à une pression suffisante, elles peuvent s'effondrer (cavitation inertielle) et libérer un puissant jet de liquide à travers l'endothélium qui peut potentialiser l'administration de l'agent18,19,20. Avec la myriade d’agents neuromodulateurs ou thérapeutiques disponibles qui traversent la BHE à la suite de la cavitation par microbulles médiée par les ultrasons13,21,22,23, la compréhension des paramètres permettant d’ouvrir la BHE chez le ouistiti conduira inévitablement à de nombreuses applications neuroscientifiques. Nous espérons que cette technique aura de larges applications dans la recherche translationnelle sur le ouistiti, en particulier pour les applications neurodéveloppementales, fournissant ainsi un moyen de suivre l'émergence neuropathologique d'un dysfonctionnement des circuits de manière non invasive dès le jeune âge.